让生物质谱有更广用武之地——访融智生物董事长,国家“千人计划”特聘专家周晓光

     2017年10月13日,融智生物科技(青岛)有限公司生产基地奠基仪式在青岛举行,中国工程院院士、国际欧亚科学院院士、中国农业大学教授汪懋华和青岛工业技术研究院院长滕云枫以及融智生物科技董事长周晓光、总经理李运涛共同为基地剪彩。

     剪彩背后,是这家有些“神秘”的公司,悄无声息于2017年获得了拥有世界领先技术的新一代全谱可定量MALDI-TOF MSQuan-TOF的CFDA医疗器械注册许可,并在10月13日宣布建设完成符合GMP标准的生产厂房。

     不仅如此,融智生物还研发完成了基于微流控生物芯片的qPCR系统。在生物质谱和基因分析仪两大基础技术平台上,正展开全新的应用开发。

     2013年10月,周晓光团队开始创业,历经4年,周晓光用“不忘初心,砥砺前行”来形容。其间,周晓光获得了山东省“泰山学者海外特聘专家”,企业获国家高新技术企业等荣誉。作为一家以提供领先的生命科学分析技术解决方案为核心的企业,其可谓“不鸣则已,一鸣惊人”。

     近日,仪器信息网专访了周晓光,就其新一代全谱可定量MALDI-TOF MS平台以及融智生物的企业发展定位作了深入了解。

 

融智生物董事长,国家“千人计划”特聘专家 周晓光

     谈到“神秘”,周晓光显露出产品开发科学家的本色,“事情要做出来才有说的意义,在没有能力展示我们的技术平台成果之前,不需要让外界知道我们在做什么,这是我们一贯的做产品开发的方式。也因此,一位国内知名的质谱应用专家在参观了融智生物之后惊讶地说:‘原来你们研发了如此领先的仪器设备,外界竟然都不知道!’ 大家不知道的事还更多,你现在看到的仪器,这一系列的技术改进用了7-8年时间,样机验证都已经做了好几轮,创立融智生物是为了有平台可以使它产品化。”

新一代全谱可定量MALDI-TOFMS平台

     MALDI-TOF的原理发现及产品化,为质谱用于生物大分子分析带来了巨大的想象空间,也因此,首先在文献中提出类似原理的田中耕一获得了诺贝尔化学奖。但一方面,蛋白组学研究因其复杂性而遇到很多瓶颈,另一方面,基于MALDI-TOF的商业化产品也存在局限,使得MALDI-TOF 在更广泛的生物大分子应用开展方面难以施展其能力。

     “当前MALDI–TOF设计中最大的问题之一是,同一个样本在靶板上不同位置、不同时间采集的质谱图有较大差异,在信号强度上差异更大,这是因为靶板上的样本在边缘位置和中间位置感受到的电场强度有波动,这种差异会造成较大的检测信号偏差,造成质谱图中峰值的重现性不佳。”周晓光说,正因为当前MALDI-TOF产品在设计上的局限性,目前其应用多以定性为主,如微生物鉴定和SNP(基因分型)。

     “从分子生物学的角度来看,基因突变检测绝大部分都是定性的;但是在细胞内,蛋白质的作用不是有和没有,是多少的问题。所以与蛋白质及其代谢物相关的检测一定要解决定量的问题。”周晓光说。

     对MALDI-TOF有着深厚感情的周晓光,是全球首先将MALDI–TOF成功商品化的研发团队参与者,多年来,一直希望能使MALDI-TOF有进一步的改进。最新研发的QuanTOF,被称作为新一代全谱适宜定量应用的MALDI-TOF MS,对上一代MALDI-TOF做出了一系列重大改进。

 

 

新一代全谱可定量MALDI-TOFMS Quan-TOF

解决靶板电场强度差异难题

     QuanTOF通过靶板和离子探测器同时接地等专利技术很好地解决了上一代MALDI-TOF技术靶点与靶点间质量检测偏差大、重现性不好的问题。周晓光对这一专利技术进行了阐述,“我们对离子源、离子探测器的结构进行了一系列全新的设计,实现了同一样本在靶板上不同位置检测到的信息是相同的。我们通过一系列的技术改进,提高了质谱信号采集的重现性,使信号强度的差异变得很小。上一代MALDI-TOF信号强度的偏差可达到40%-50%左右,而我们已经将信号强度偏差降到5%以下,这对临床上一些需要定量的应用点就很有意义了。”

     融智生物提供的应用案例也显示,在对糖化血红蛋白定量检测应用中,80个不同靶点的糖化与非糖化血红蛋白定量精度达到接近98%。对靶板电场施加方式的改进不仅使MALDI-TOF的性能提高,同时,也使得最终产品在使用时不再需要复杂的校准以及标准样品的辅助,进一步简化了其使用。

解决全质量范围高分辨分析难题

     上一代MALDI-TOF还有一个亟待解决的问题,那就是在同一组仪器设置参数下不同质荷比样本的分辨率有很大不同。周晓光对这一问题做了解释,“比如一个样本里有两种分子,质量数分别为1,000 Da和10,000 Da。在同一组仪器参数下,假如质量数为1,000 Da的分子在被检测时分辨率达到最佳,而此时质量数为10,000 Da的分子的分辨率会很差,甚至都看不到。这种现象是由上一代MALDI-TOF的电场设计造成的。这个获得最好分辨率的质量数我们称之为聚焦质量(Focusing Mass),在同一组仪器参数下,聚焦质量区域外的分辨率会迅速下降。”也因此,当前的MALDI-TOF在许多生命科学应用中,无法做到宽质量数范围的蛋白或核酸分析,应用空间大大受限。

     融智生物的专利技术解决了上面的问题,其全新一代的MALDI-TOF可在全质量范围内同时实现较高分辨率。“就相当于我们的产品可以在一个样品靶板上可同时检测出更多指标,而不是像上一代MALDI-TOF分辨率聚焦在一个较狭窄的质量数范围内。”周晓光说。这一改进,使得Quan-TOF在10~1,000,000Da质量范围内实现全质量范围内的混标同时达到较高分辨率。

 

病猪蛋白全质量范围谱图

极高频率数据采集技术

     生物质谱成像技术方兴未艾,但也存在应用瓶颈,“一是扫描速度太慢了,氮气激光器的发射频率只有50- 60 Hz;如果激光发射频率提升了,数据采集、传输和处理能力又跟不上。如果扫描速度达到每秒钟产生一万张质谱图,而一张质谱图有几十万个数据点,需要相应的强大的数据采集、传输和处理能力。”周晓光说。

     “我们采用了半导体激光器,而不是传统的氮气激光器,其发射频率1,000-10,000Hz。另外,半导体激光器使用寿命极长,不用定期更换。

     ”周晓光说,“10,000Hz的发射频率意味着每秒钟产生10,000张质谱图,这就对仪器的数据传输和采集能力提出了很高的要求。而我们通过高通量数据传输技术和极高频率数据采集专利技术达到了这些高要求。”

     以上两点都解决了,还有第三个问题,激光的扫描直径是10-20um,而如果某一个位点上没有样品结晶,那就没法打出谱图。“所以我们配备了快速移动二维扫描平台来精准地控制扫描和数据采集。”周晓光说,“只有这些技术都融合到一起之后,才最终得到我们想要的质谱成像的结果。”

领先的生命科学分析技术解决方案提供商

     “技术、性能是质谱本身的特性。但是回到核心的应用点上,还是要看它解决了哪些具体的应用问题。”周晓光说。

     融智生物定位是领先的生命科学分析应用解决方案提供商,而不是分析仪器制造商。融智生物希望把技术聚集于具体的应用,从而为客户提供完整的解决方案。

     如此神秘,又不定位自身于分析仪器制造商,融智生物会推出什么样的产品,会主攻哪些市场?

     周晓光介绍说,“传统质谱领域的分析市场我们并不排斥,比如MALDI-TOF已经比较成熟的微生物鉴定市场,我们已经展开了微生物质谱数据库的建设工作;在SNP检测市场也会有我们的身影;另外,我们对MALDI-TOF的革新,使得其在蛋白、代谢组学等诸多领域的定性、定量研究方面也产生了多种可能方向,为科研人员提供了全新的研究利器;当然,我们和诸多国内外合作伙伴已经开展了一些全新的应用研究。总之,性能革新的MALDI-TOF为我们展现了太多的可行性及惊喜。

     目前已知已有多家国产厂商推出MALDI-TOF MS产品,准备角逐国内临床微生物鉴定市场,业内普遍预估这一市场规模在40-100亿元。面对如此火热的临床微生物鉴定市场,融智 是否会采取行动?

     周晓光回答,“我们肯定关注临床应用,但我不愿意特意强调临床微生物鉴定市场。我在菲尼根、ABI这么多年,参与研发了十几个产品,没有一个产品不是世界首次商品化的。所以,虽然我们的临床微生物鉴定产品很快就能上市,但我不觉得这是一件多么了不起的事情。我们还有更丰富的应用在推进。也有人问过我‘周老师你最看好什么方向’,我最看好的是现在没有人关注的方向,现在别人没做的方向。”

踏踏实实做点事情

     周晓光是2011年国家“千人计划”海外高层次引进人才,在国外同时具有顶级的技术能力和知名外企研发管理经验的人才极为稀缺。2011年国家“千人计划”同一批引进回国的人才绝大部分是学者,只有极少数几个像周晓光一样既具有产业化管理经验又具备技术能力的人才。“我在菲尼根、ABI做了22年,后面12年实际上是在做技术管理。虽然没有管理过整个公司,但是我负责过产品研发这一核心部门。虽然我回国完全是以一个学者的身份被引进回来的,但实际上在回国之前的十多年当中我都是在做管理。有一个观点我一直强调,就是我回国是想真正地把一些先进技术产业化,为中国在生命科学仪器领域拥有尖端技术水平而努力。”周晓光说。

     对于外界眼里的成功,周晓光谦虚地表示,“还没有成功,但有一点我要承认,我们绝不会标榜自己,这个是最基本的道德底线。做企业、做技术是一个马拉松,需要实实在在地做事情,最后需要市场的检验。”

     “做这件事情其实非常困难,但我定了实现技术产业化的目标,就会坚持下去。”周晓光说,“我无意发财,只想做点儿事情。”

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