瞄准微流控芯片的下一个爆发点 即POCT、液滴和仿生实验室技术,为体外诊断和药物研发开辟道路

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      微流体是具有微尺度(几十到几百微米)集成通道的系统科学和技术,其中少量流体(通常为10-9至10-18升)可以被系统地控制和操纵,从而按照预先的设置进行流动。微流体技术在近几年来的迅速发展使其得以在包括食品,医疗,科技,和环境等的多个领域大展身手。其中备受瞩目的及时现场护理(POCT),液滴微流体,以及仿生实验室技术就能很好地代表微流体近年来在我们生活中扮演的角色。这些技术的名字或许听着十分高冷,但是待小编给大家举几个“栗子”,大家就会发现它们其实无处不在。

      及时现场护理(POCT)或床边测试被定义为在护理点处或附近的医疗诊断测试,也就是说,测试就发生在护理患者的时间和地点。而传统意义上的测试几乎完全依赖于医疗实验室。患者样本需要从护理点运送到医疗实验室,经过几个小时甚至是几天复杂的实验过程,患者才能知道自己的测试结果。而在等待的时间中,对患者的护理还在继续,即使医护人员并没有其所需要的患者信息。当POCT和电子医疗记录结合使用时,由于可以对患者进行目标导向治疗(GDT),患者的发病率和死亡率得以降低。

      科学界近几十年来也见证了POCT的快速发展,其在家庭医疗保健,事故点和紧急情况下提供实时诊断方法。与传统劳动密集型,耗时和昂贵的大型仪器实验室测试相比,POCT是经济实惠的,敏感的,特异性的,用户友好的,快速的,强大的,无设备的,并且可交付给最终用户的。因此,POCT满足世界卫生组织提出的“保证”标准的要求。

       同时,由于样品消耗低,处理时间短,灵敏度高,成本低等原因,微流体技术已成为POCT的神助攻。其已经可以集成到一次性设备中,具有高度的样品控制力,并可以进行多重测试。作为POCT最流行的微流体技术,侧流测试(LFT)已经成为很多资源有限的地区标准的生物测定方法。但是LFT在定量性和多重测试性上面还差强人意。

      科学家们多年来致力于开发具有无设备定量读数的微流体POCT,包括基于强度的测量,基于阶梯的检测,以及基于距离的测量。胆固醇监测具有重要的临床意义,特别是在预防心脏病方面。早在上个世纪末,就有科学家报道了一种用于定量检测全血中胆固醇的纸条。该纸条分为四个部分:测量区域,酶试剂垫,样品垫和芯吸条。当芯吸试剂含有HRP的条带被倾倒,其就使得样品与固定在酶试剂垫上的胆固醇氧化酶反应。反应会产生过氧化氢,并与测量区域中的底物进一步反应,产生着色产物,其强度与样品中胆固醇的浓度成正比。这样的技术使得未经训练的人员都能够在15分钟内以高精度和准确的方式进行自我测试。类似的,这种方法也可以定量检测高密度脂蛋白(HDL)的含量。HDL是冠心病(CHD)的重要指标。

      另一个应用非常广泛的微流体亚类是液滴微流体,其通过微通道内的不混溶多相流,产生并操纵离散的液滴。尽管处于发展的早期阶段,微流体最初考虑的是易混溶流体相的连续流动,液滴微流体的产生和发展是出于两种互补的需求:生成用于μTAS研究的微流量反应器,以及制造复杂的基于液滴的颗粒,以进行材料研究。在过去的二十多年中,得益于理论和技术方面的巨大进步,液滴微流体已经在多个领域得到很广泛的应用。  

      液滴微流体在过去20年间的进步主要体现在以下几个方面。首先,在芯片的制作方面,受益于新材料的不断引入,以及制造技术的日益创新,液滴微流体经历了从简单的二维(2D)微通道到多功能三维(3D)系统的过渡开发。而在液滴动力学方面,微流体液滴产生的原理已经得到了深入的研究。人们现在通常会通过被动流体动力学压力或是主动的外部驱动来产生液滴。了解液滴微流体独特的流体动力学可以帮助我们精确地控制液滴及其界面,并产生新颖的系统设计,生成和操纵具有不同形态和行为的液滴。在应用方面,随着理论和技术的进步,液滴微流体已经在生物化学分析,材料的纳米或是微量级生成等方面有了广泛的运用。

      这些年在医药领域运用非常广泛的药物筛选系统中就有液滴微流体的身影。药物发现是研究药物和潜在靶点之间相互作用的科学。药物发现过程高度依赖定量和定性的高通量筛选试验。常规的筛查方法通常需要很长时间,并且一次实验中能测试的样品的数量一般十分有限。相比之下,微流体技术提供了高度平行的技术平台,满足了药物筛选的要求。液滴微流体的运用对于药物发现过程的帮助尤为巨大。液滴微流体具有分隔,低污染,分散,快速混合,和低试剂消耗等附加优点。因此其已经被广泛运用于药物发现平台,很好地提高了筛选的效率和通量。具体来说,液滴微流体可以运用于化合物库的筛选,帮助研究人员选择针对特定靶点的活性分子。此外,液滴微流体也可以进行剂量反应筛选,根据目标的活性确定合适的化合物浓度。

      除了医学检测和药物筛选,微流体技术在基础研究中也起着十分重要的作用。仿生系统是生物学研究的一个重要分支,助力包括肿瘤在内的多方面的研究。肿瘤中最危险的现象之一是癌细胞的转移。转移是一个高度组织且具有器官特异性的过程,转移的肿瘤细胞可能靶向多个目的地,包括肺,肝脏,和骨骼。一个良好的转移实验模型可以有效帮助我们理解肿瘤的转移机制,也可以成为潜在的抗转移药物筛选平台。

动物模型是传统的研究肿瘤转移的方法,但是这些模型一般会涉及复杂的操作程序,造成人力和物力的浪费,增加新药的研发成本,推迟新药的开发过程。相比之下,体外转移模型就接地气多了。它们中的大部分都只涉及简单的操作程序,花费较少,并且能够节省研发的时间。广泛使用的Transwell就是一个很好的例子。但是,研究人员发现,在静态条件下培养细胞时,Transwell不能准确地再现循环肿瘤细胞(CTC)对内皮的动态粘附。

      模拟动态CTC转移到多个器官的仿生微系统可以在克服动物模型缺点的同时,保留Transwell系统简单,便宜和省时的优点。作为一种新技术,微流体为细胞生长和刺激的空间和时间控制创造了可能性。研究人员已经开发了微型装置,促进关于细胞,组织甚至器官的生物学的应用和基础研究。微流体技术已经成为构建仿生模型的理想平台。这些综合微系统可以模拟活体器官的复杂生理功能,如人功能性肺泡的毛细血管界面。研究人员也已经开发出了基于微流体的平台,来模拟肿瘤侵袭和转移的过程。

参考文献:

1.Song, Y. et al. Point-of-care technologies for molecular diagnostics using a drop of blood. Trends Biotechnol. 32, 132–139 (2014).

2.Tian, T. et al. Distance-based microfluidic quantitative detection methods for point-of-care testing. Lab Chip 16, 1139–1151 (2016).

3.Shang, L., Cheng, Y. & Zhao, Y. Emerging Droplet Microfluidics. Chem. Rev. 117, 7964–8040 (2017).

4.Kong, J. et al. A novel microfluidic model can mimic organ-specific metastasis of circulating tumor cells. Oncotarget 7, 78421–78432 (2014).


      因此,我们可以看见,微流体理论和技术的发展早已突破了研究机构的限制,被运用到我们生活的方方面面。可以预期到,由于其经济实惠,操作简便,样品输入量少,通量高等潜在的特点,微流体技术会在越来越广泛的领域大展身手。下图为融智生物研发,基于qPCR的微流控芯片,可用于POCT,最快可在15分钟内完成检测。

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