意想不到!肠道微生物竟是帕金森病的致病幽灵之一

       200年前,英国的一位外科医生James Parkinson发表了一篇关于“震颤麻痹病”的论文,60年后,为了纪念他,这种疾病被命名为“帕金森病”。一直以来,科学家们在研究治疗方法时,都着眼于“脑”,除了发明可以激活脑中神经元的药物,大胆的科学家更是用上了电场直接刺激大脑的方法。在所有人都觉得“方向无比正确,只是需要时间”的时候,来自德国法兰克福大学的Heiko Braak教授突然给了研究人员们“一记棒喝”:帕金森病的源头不一定只在大脑中,它还存在于肠道里!

                                                  帕金森病患者的脑显微照片

       在2003年的时候提出这样一个观点,这意味着可能近200年来,许多科学家们的研究方向都“跑偏了”,这在当年的学术界简直是“平地一声雷”。毫不意外,这个观点在当时受到了许多抨击。最重要的是,Braak教授给出的依据是在疾病初期,患者的消化系统就出现了问题,而他也没有其他更加有力的证据来佐证他的观点。

       12月1日,加州理工学院的Sarkis Mazmanian教授在国际顶级期刊《细胞》杂志上发表了一篇文章。作为文章的通讯作者,他表示“我们首次从生物学机制层面发现了肠道微生物与帕金森病的联系,通俗的说,研究表明,这个疾病的起源可能不仅仅是在大脑中,在肠道中也有一部分。同时,这一发现对于帕金森的治疗,会是一个信号式的转变,它带来了全新的方向和可能性。

       帕金森病的发病原因是α-突触核蛋白(αSyn)在大脑内过量堆积,多巴胺神经元死亡,调控运动、情绪等功能的关键神经递质——多巴胺(DA)分泌减少。因此,帕金森病人会出现肌肉僵硬,“抖如筛糠”等症状。在治疗中,医生们往往专注于提高大脑中多巴胺的水平,但是治疗的效果是有限的,时间越长,药物的副作用越明显,疗效也越来越弱。

                                      αSyn结构模拟图

       鉴于已经有研究发现了帕金森病患者的肠道微生物组成会发生改变[,而且,人体中其实有50%的多巴胺是由肠道产生的,所以研究人员们也逐渐将目光从“大脑”转向“肠道”。这次新的研究,Mazmanian教授的团队用三个实验向我们表明了肠道微生物与帕金森病之间的联系。

       首先,研究人员准备了两组αSyn蛋白过表达的小鼠,一组肠道菌群正常,一组则是无菌状态。经过一段时间的培养,两组小鼠有了一些不同的表现。肠道微生物正常的小鼠脑中开始有了蛋白质的堆积,脑成像也显示它们出现了脑损伤,研究人员还给它们做了一些帕金森病的测试,比如,从两根柱子中间穿过、用爪子蹭掉自己鼻子上粘的胶水还有爬杆等等,但是这些小鼠的完成情况都不理想,它们不能准确地控制自己的动作,还频频出现碰撞和摔跤。

       相比之下,无菌小鼠的情况要好很多,尽管αSyn蛋白仍保持“高产”状态,但是让人惊讶地是,它们的大脑中却没有蛋白质堆积的情况,在测试中也“毫无压力”地完成了规定动作。

       接下来,研究人员给两组小鼠喂食了同样的短链脂肪酸,这些短链脂肪酸都是肠道微生物的代谢产物。他们希望通过模拟肠道微生物的正常代谢,观察无菌小鼠会不会出现类似帕金森病的症状。结果如他们所预料的,经过一段时间的喂养后,无菌小鼠,出现了和肠道菌群正常小鼠同样的症状,这说明,肠道微生物产生的一些化学物质起到了“恶化作用”

       第三个实验中,研究人员为了避免实验室小鼠“肠道菌群过于理想化”的问题,更好地模拟人肠道菌群的影响,就将健康人和帕金森病患者的粪便分别给αSyn过表达的无菌小鼠进行了移植,而获得了帕金森病患者肠道微生物的小鼠的症状,明显比移植了健康人菌群的小鼠要严重。对于这个结果,Mazmanian教授认为已经足够有说服力,它意味着帕金森患者的肠道菌群中存在某些特定种类的细菌,它们是与αSyn“携手”导致发病的罪魁祸首。

       同时,文章的第一作者Timothy Sampson提醒,他们在实验中使用高浓度的抗生素对患病小鼠进行了治疗。虽然小鼠的病情得到了缓解,但是长期、高强度的抗生素治疗显然是不明智的,会导致其他免疫和代谢功能的紊乱,所以抗生素疗法不能作为常规疗法来治疗帕金森病。

       在实验中,研究人员观察到,移植了健康人和帕金森患者肠道微生物的两组小鼠中,有十几个属的肠道微生物存在不同,且同样发病的小鼠,它们之间微生物的差异也是不完全一样的。但是要把它们精确地鉴定到种,分析究竟是哪些微生物真正起着作用,哪些微生物只是“意外的发生了变化”,还要依赖于后续大量的工作,这也是研究人员们接下来的研究内容之一。他们希望这些微生物或者是它们的代谢物能成为将来治疗中的一个“靶点”,实现帕金森病的“精准治疗”。

       对于这个目标,Mazmanian教授一直在努力,为此,他还一手创办了Axial Biotherapeutics公司,在周二刚刚完成了1915万美元的融资,用来开发利用肠道微生物治疗神经系统疾病的新疗法[4]。无论是公司的发展,还是这次的研究,Mazmanian教授都显得信心满满,“任何药物的发明,从小鼠到人类都要经历很长的时间、很复杂的实验,但是我们已经迈出了长远目标的第一步,我们发现了神经退行性疾病在肠-脑间的联系,我们会继续努力,找出新的,安全有效的药物。


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